Cannabis para tratamientos del dolor

Cannabis para tratamientos del dolor NO oncologico

• Índice:
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  1. Evidencia
  2. POTENCIAL TERAPÉUTICO DE LOS CANNABINOIDES.
  3. APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS CANNABINOIDES.
  4.  EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS CANNABINOIDES EN EL CONTEXTO DE SU APLICACIÓN CLÍNICA.
  5. VENTAJAS DE LOS CANNABINOIDES SOBRE LOS OPIOIDES
  6. Conclusiones

 

 

El dolor es una experiencia sensorial o emocional desagradable, asociada a daño

tisular real o potencial, o bien descrita en términos de tal daño.

El dolor tiene una alta prevalencia y un gran impacto individual, familiar, laboral,

social y económico. El dolor crónico es una de las afecciones más incapacitantes y

costosas en América del Norte, Europa y Australia. Las estimaciones de la prevalencia

del dolor crónico, según los estudios evaluados, oscilan entre el 10,1% y el 55,2%.

La OMS (Organización Mundial de la Salud) ha establecido la escalera terapéutica

para el tratamiento del dolor, en la cual se identifica a los opioides como la principal

opción para el tratamiento del dolor asociado a cáncer moderado a severo, junto a

otros no opioides y adyuvantes, según sea necesario.

Las terapias complementarias aprobadas pueden incluir antiinflamatorios no

esteroideos (AINEs), corticosteroides, anticonvulsivantes y antidepresivos. Una

minoría de pacientes, entre el 10% y el 20%, siguen experimentando dolor

significativo a pesar del adecuado tratamiento.

Los cannabinoides han sido estudiados para el tratamiento del dolor y la espasticidad

asociados a esclerosis múltiple, control de náuseas y vómitos, estimulación del

apetito y analgesia.

 

EVIDENCIA.

La evidencia del uso de cannabinoides en el tratamiento del dolor no oncológico se ha estudiado a partir de sus múltiples formas de administración: forma oral, sublingual o tópica. En su forma natural pueden ser fumadas, inhaladas o mezcladas con comida o en infusión de té. Las presentaciones disponibles farmacológicas son:

•       Administración      oral

•       Cannador   (extracto     Cannabis) (IKF, Berlin): TCH2,5mg/CBD 1,25mg.

•       Marinol       (Dronabinol)(Farmacéutica   Solvay,       Marietta GA) 2,5 mg THC

•       Cesamet    (Nabilona)   (Farmacéutica        Meda,  Somerset, NJ), 100mg CBD

•       Ácido  ajulémico    (compuesto derivado      de    9-TCH)

•       Administración      spray mucosa oral •   Sativex      (Nabiximols)   (Farmacéutica        GW, PLC, London, UK) 2,7mg THC/2,5mg CBD

•       administración       vaporizada  y      fumada

•       Extractos   de    cannabis     natural (estimado    4%TCH).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

En los últimos 10 años existen más de 19.000 estudios de los cannabinoides y sus posibles efectos sobre el dolor, dato extraído sólo en una búsqueda en PubMed, dejando de manifiesto el gran interés que ha generado durante la última década. Las revisiones sistemáticas han intentado resumir los hallazgos encontrados, limitándose a un número reducido de artículos que pueden ser comparables. A pesar de esta limitación, se ha obtenido una continua evidencia positiva del efecto analgésico de los cannabinoides en el manejo del dolor crónico. Esto incluye estudios con Nabiximols, Nabilona, extracto de cannabis en spray, Dronabinol, cannabis vaporizada y ácido ajulémico. El efecto es comparado en la mayoría de los casos con placebo. La reducción del dolor descrita es modesta, no logrando aliviar por completo el dolor. La calidad de la evidencia se ha definido como moderado alta(1-15) . La presencia de reacciones adversas en el corto plazo de uso son frecuentes e independientes de las distintas presentaciones. Los más frecuentes reportados son fatiga, somnolencia, mareo y debilidad. En general son de carácter leve a moderado y en su mayoría bien tolerados. La letalidad secundaria al uso de cannabinoides fue descrita en una revisión como secundaria a una complicación de un evento adverso y ha sido referida en el uso poblacional de THC, no siendo relacionada a sobredosis. Dentro de las reacciones adversas de baja frecuencia se describe la ideación suicida, alucinaciones, confusión y cambios del comportamiento, dando relevancia a la educación al momento de prescribir. Las reacción adversas revirtieron con la suspensión del fármaco . Una de las principales limitaciones de las revisiones es la falta de estudios con seguimiento en el largo plazo, siendo en general, en muy pocos trabajos, hasta los 12 meses(12-15) . El mayor desarrollo de trabajos y evidencia es en relación al dolor neuropático central asociado a la esclerosis múltiple, recomendándole recién teme por la Academia Americana de Neurología el uso de fármacos derivados de cannabinoides, tales como Nabiximols y Dronabinol, para el manejo de la espasticidad y dolor central asociado a esta patología(9) . Respecto al uso en el dolor neuropático crónico de distinta etiología, se ha definido su acción analgésica con evidencia moderada con estudios menos concordantes y limitaciones tales como tamaño de muestras, variabilidad de estudios, metodología que en la mayoría evaluaba la acción en asociación a los fármacos indicados para el dolor, www.redclinica.cl 143 y no su función como monoterapia, y diferencia de resultados a lo largo del seguimiento(14-18). Se describe en un solo estudio la comparación del efecto de cannabinoides v/s dihidrocodeína, resultando con mayor efecto analgésico esta última(16). En una evaluación farmacológica se concluyó que el efecto alcanzado con Dronabinol (a dosis de 10-20mg/dia) era similar al alcanzado con 60-120 mg codeína(10) . En la reciente guía de la sociedad del dolor canadiense, “Consenso para el manejo del dolor crónico neuropático”, se establece la indicación de los cannabinoides como tercera línea, avalados en los resultados positivos encontrados(18,19) . El problema principal del consumo de Cannabis y de sus derivados han sido evitar los efectos psicotrópicos. En esta búsqueda se han sintetizado nuevas moléculas enfocadas en el sistema endocannabinoide, tales como agonistas del receptor CB2, inhibidores de la degradación de endocannabinoides (FAAH y MAGL), con buenos resultados en modelos animales con dolor neuropático y alodinia, y dolor crónico; y compuesto con propiedad de inhibición dual, de FAAH y MAGL, que aún no se han probado sistemáticamente en modelos de dolor crónico. El estudio en humanos ha presentado efectos contradictorios y están en espera de nuevos estudios para definir su aplicabilidad(7,8) . La interacción con otros fármacos en el manejo del dolor, a pesar de no ser observada en forma clínica en los ensayos clínicos, no se han definido completamente los cambios de concentración a nivel plasmático. Un estudio que asociaba opiáceos y Cannabis vaporizado, mostró aumento de la analgesia sin alterar significativamente los niveles de opioides en el plasma, lo que podría permitir la combinación de tratamientos(20). Opuestamente a esto, en otros estudios se ha concluido un comportamiento aberrante de los opioides al asociarlos a los cannabinoides(10)

 

 

POTENCIAL TERAPÉUTICO DE LOS CANNABINOIDES.

 

Sería importante para el uso clínico de estas sustancias el diseño de moléculas más selectivas y con mayor potencia farmacológica que las actualmente en estudio (tetrahidrocannabinol y cannabidiol). Estas nuevas moléculas podrían ser de utilidad en el tratamiento de diversos cuadros dolorosos, ya que sabemos que los cannabinoides son buenos analgésicos, especialmente para el dolor crónico. Esto es consecuencia de la presencia de receptores CB1 en las regiones que participan en el control de la nocicepción, tanto a nivel espinal como a nivel supraespinal. Existe además una intensa interacción entre la transmisión endocannabinoide y la opiodérgica, incluso se han demostrado efectos sinérgicos, lo que ha llevado a sugerir que los cannabinoides podrían ser utilizados para reducir las dosis de morfina en tratamientos de dolor crónico, sin merma del efecto analgésico pero con una notable reducción del potencial adictivo del opiáceo. Asimismo son efectivos en cáncer y sida: gracias a su efecto antiemético y su capacidad de incrementar el apetito, los cannabinoides se están utilizando para reducir las náuseas y el vómito en pacientes con cáncer que son tratados con antineoplásicos, o para reducir la caquexia en pacientes con sida que mantienen de forma crónica tratamientos con compuestos antirretrovirales. Ambos efectos parece que tienen que ver con la activación de receptores CB1 presentes en regiones cerebrales, que participan en el control de la emesis y el apetito.

 

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS CANNABINOIDES.

 La marihuana (Cannabis sativa L.) se ha empleado en medicina desde hace al menos cincuenta siglos. Sin embargo, la utilización clínica de esta planta y sus componentes activos está hoy en día bastante restringida. En la actualidad se permite en algunos países la prescripción de THC (Marinol®) y/o del cannabinoide sintético nabilona (Cesamet®) para estimular el apetito e inhibir las náuseas y el vómito en pacientes de sida o cáncer tratados crónicamente con agentes quimioterapéuticos. De esta forma se puede impedir la pérdida de peso asociada a la quimioterapia, sin duda uno de los efectos más negativos de ella y que conduce a muchos pacientes a abandonarla. Entre otros usos clínicos potenciales de los cannabinoides, cuyo estudio se encuentra en fase III de ensayos clínicos, podríamos destacar el tratamiento del dolor oncológico y neuropático (ver http://www.gwpharm.com; el Sativex®, un medicamento que contiene THC y cannabidiol, se acaba de registrar en Canadá y Reino Unido para el tratamiento del dolor neuropático asociado a la esclerosis múltiple), los trastornos del movimiento (espasmos y temblores) asociados a enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple (ver http://www.cannabis-trial.plymouth.ac.uk), y la recuperación de los traumatismos craneoencefálicos (ver ttp://www.pharmoscorp.com). Existen además otras posibilidades terapéuticas de los cannabinoides que aún se hallan en fases I y/o II de ensayos clínicos o en fases preclínicas. Se sabe que los cannabinoides inhiben el crecimiento de determinadas células cancerosas, lo que podría hacer de ellos agentes antitumorales. (18,19), o el tratamiento del glaucoma.

 

 

 

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS CANNABINOIDES EN EL CONTEXTO DE SU APLICACIÓN CLÍNICA.

 

Los cannabinoides son sustancias bastante seguras. No se han descrito casos de muerte por intoxicación aguda en humanos, y las dosis letales medias son prácticamente imposibles de calcular. La dependencia a cannabinoides observada en algunos modelos animales no parece ser fácilmente extrapolable a humanos que consumen marihuana o sus derivados. Existen asimismo datos que muestran que los cannabinoides no poseen efectos tóxicos generalizados. En algunos casos se ha descrito que los cannabinoides podrían proteger a las neuronas frente al daño producido por agentes oxidantes, isquemia y ciertos neurotóxicos. A pesar de todo ello, el uso de los cannabinoides en medicina está principalmente dificultado por sus efectos psicoactivos, entre los que se incluyen los de tipo afectivo (euforia), somático (somnolencia, descoordinación motora), sensorial (alteraciones en la percepción temporal y espacial, desorientación) y cognitivo (lapsos de memoria, confusión). Aunque dichos efectos secundarios están dentro de los márgenes aceptados para otros medicamentos, pueden tener en casos concretos una vertiente positiva (relajación, conciliación del sueño, buen humor) y tienden a desaparecer tras su administración prolongada (proceso que se conoce como tolerancia), está claro que al menos para determinados pacientes y patologías sería deseable diseñar cannabinoides que carecieran de acciones psicotrópicas. Puesto que estas dependen de los receptores CB1 del cerebro, la opción más lógica es evitar la activación de estos receptores. Así, se está intentando diseñar (I) compuestos que se unan selectivamente al receptor CB2 , (II) compuestos que no atraviesen la barrera hematoencefálica y por tanto no alcancen el cerebro, (III) vías de administración local y controlada fuera del cerebro, y (IV) regímenes de tratamiento (dosis, ciclos) que optimicen los beneficios terapéuticos y minimicen los efectos secundarios. Los próximos años serán sin duda testigos de grandes avances en este terreno. La comunidad científica se encuentra hoy en día en un punto en el cual se ha acumulado un conocimiento relativamente alto de cómo actúan molecularmente los cannabinoides en el organismo y de cuáles pueden ser algunas de sus aplicaciones terapéuticas más inmediatas. Sin embargo, es necesario llevar a cabo una investigación básica más profunda y ensayos clínicos más exhaustivos. Este artículo pretende ser un reclamo para atraer la atención de investigadores básicos y clínicos a este apasionante tema.

 

VENTAJAS DE LOS CANNABINOIDES SOBRE LOS OPIOIDES

Aceptable eficacia analgésica, además no tienen efecto techo. Sus efectos son dosis-dependientes, a mayor dosificación, mayores efectos analgésicos. – Pueden asociarse a los AINE, fármacos coadyuvantes (antidepresivos tricíclicos, anticomiciales, paracetamol), y a opioides, para de esta forma conseguir los mejores resultados analgésicos, con la menor incidencia posible, de efectos secundarios. Esto es especialmente importante, en el dolor agudo (dolor posoperatorio), donde el necesario contacto con el opioide, es episódico (uno o varios días), no dando tiempo a que el paciente desarrolle una “tolerancia beneficiosa” a sus efectos secundarios, más comunes (náuseas y vómitos). – Permiten ser administrados por la mayoría de las vías incluida la inhalatoria. Los cannabinoides demuestran una enorme eficacia en casi todos los cuadros dolorosos en los ensayos con animales. Incluso en aquellos de etiología neuropática, se han realizado algunos estudios que demostrarían la posible utilidad clínica. – Parecen seguros para el tratamiento del dolor moderado a intenso. Su balance beneficio-riesgo parece interesante. – Las nuevas tecnologías han abierto nuevas posibilidades de tratamiento. Las formulaciones de liberación sostenida. La paralela evolución de los dispositivos de infusión continua (electrónicos o elastoméricos), mejoraron notablemente el balance beneficio-riesgo, ya que permiten mantener unos niveles estables de sus concentraciones plasmáticas y/o intratecales (sin picos ni valles), se obtienen mejores resultados analgésicos y menos efectos secundarios. De esta forma, mejora notablemente el tratamiento domiciliario de muchos pacientes (sobre todo terminales con múltiples síntomas además del dolor). El más reciente desarrollo de los parches transcutáneos, ha supuesto un nuevo empuje, al tratamiento adecuado del dolor crónico, si los cannabinoides pudieran administrarse por esta vía sería una gran ventaja para su uso.

 

 

Conclusiones

Los cannabinoides disponibles tienen un rol analgésico, modestamente eficaces y seguros, que proporcionan una opción terapéutica razonable en el tratamiento del dolor crónico no oncológico en pacientes seleccionados, sin respuesta a los fármacos habituales y controlables en el tiempo. La indicación debe realizarse como cualquier otro fármaco con posibilidad de dependencia. El desarrollo de estudios de calidad y uniformes siguen siendo necesarios para una definición en el largo plazo de sus indicaciones y contraindicaciones. El mejor conocimiento de la vía endocannabinoides y sus vías intracelulares son un prometedor enfoque en el desarrollo futuro de fármacos más seguro y efectivo.

 

 

Fuentes

1.  PROGRAMA EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA SANITARIA – ANMAT

Cannabinoides y dolor

2. Potencial terapéutico de los cannabinoides L. M. Torres1 , J. M. Trinidad2 y E. Calderón1 1 Servicio de Anestesia y Dolor. 2 Unidad del Dolor. Servicio de Anestesia y Dolor. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz